國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

2020年7月14日

附件1

創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

一、概述

創(chuàng)新藥藥學(xué)研究具有漸進(jìn)性、階段性和不確定性特點(diǎn)，其研究的廣度和深度伴隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展不斷推進(jìn)。常規(guī)開(kāi)發(fā)模式下，原料藥的研發(fā)進(jìn)程領(lǐng)先于制劑，通常遵循以下規(guī)律：

對(duì)于原料藥而言，早期臨床試驗(yàn)階段合成路線和工藝相對(duì)不成熟，對(duì)原料藥理化特性和雜質(zhì)行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性了解有限，僅基于臨床前安全性試驗(yàn)和相對(duì)有限的制備經(jīng)驗(yàn)，建立了初步的質(zhì)量控制策略和適應(yīng)其開(kāi)發(fā)階段的較寬泛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。伴隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的深入理解，基于放大生產(chǎn)、提高質(zhì)量、完善質(zhì)量控制等的需要，不斷優(yōu)化工藝路線、深入研究雜質(zhì)行為、加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵理化特性的認(rèn)識(shí)及其對(duì)制劑潛在影響的研究，并結(jié)合多批次的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)調(diào)整質(zhì)量控制策略。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（指用于支持上市的核心安全有效性證據(jù)的臨床試驗(yàn)）階段確定擬商業(yè)化合成路線和工藝，基于系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，制定合理的過(guò)程控制和中間體控制，基于歷史批次（尤其是安全性試驗(yàn)批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次）生產(chǎn)信息、質(zhì)量特性、穩(wěn)定性研究結(jié)果等，完善原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)驗(yàn)期等。

對(duì)于制劑而言，在早期臨床試驗(yàn)階段，基于對(duì)藥物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常會(huì)選擇處方工藝相對(duì)簡(jiǎn)單的制劑形式（如口服溶液劑、原輔料混粉直接灌裝的膠囊劑等）進(jìn)行開(kāi)發(fā)，基于臨床前安全性試驗(yàn)和相對(duì)有限的制備經(jīng)驗(yàn)，建立適應(yīng)其開(kāi)發(fā)階段的較寬泛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基于有限的穩(wěn)定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步確定了制劑的包裝、貯藏條件和臨床用法。后續(xù)伴隨臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，獲得了初步的人體數(shù)據(jù)，對(duì)于藥物自身特性和體內(nèi)行為有了一定的認(rèn)識(shí)，并初步積累了生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上優(yōu)化劑型、規(guī)格和處方工藝，加強(qiáng)制劑處方工藝和降解雜質(zhì)研究，根據(jù)已有的認(rèn)知和信息完善質(zhì)量控制。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)階段，基于較充分的人體安全性和有效性信息、生產(chǎn)信息，確定擬商業(yè)化劑型、規(guī)格和處方工藝，進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定合理的過(guò)程控制和中間體控制，基于歷史批次（尤其是安全性試驗(yàn)批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次）信息和穩(wěn)定性、相容性、配伍研究結(jié)果，完善制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝、貯藏條件、有效期和臨床用法等。

基于以上研發(fā)規(guī)律，由于創(chuàng)新藥不同研究階段的藥學(xué)研究目標(biāo)不同，決定了研究進(jìn)程中必然伴隨著大量藥學(xué)變更。藥學(xué)變更可能會(huì)在臨床樣品中引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而可能對(duì)受試者安全性和（或）臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性造成影響，故需全面審慎地評(píng)估變更引入的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并開(kāi)展相關(guān)研究，以支持這些變更應(yīng)用于臨床樣品的制備。

本指導(dǎo)原則所述藥學(xué)變更系指發(fā)生（或擬發(fā)生）在臨床樣品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、包裝和貯藏條件上的變更。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)創(chuàng)新藥（放射藥除外）臨床研究期間的藥學(xué)變更。考慮到創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性、藥學(xué)變更的多樣性和復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則主要闡述了創(chuàng)新藥藥學(xué)變更評(píng)估和研究的一般原則，僅對(duì)部分常見(jiàn)的重大變更和一般變更進(jìn)行了舉例，并簡(jiǎn)述了該類(lèi)變更下的研究思路和研究?jī)?nèi)容。對(duì)于未明確列出的其他變更形式，申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則根據(jù)變更具體情形開(kāi)展評(píng)估和研究。

申請(qǐng)人在進(jìn)行藥學(xué)變更研究時(shí)，需明確變更的原因、變更的事項(xiàng)和變更的程度，結(jié)合品種特點(diǎn)和具體的變更內(nèi)容，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的思路，評(píng)估變更對(duì)藥品質(zhì)量、臨床試驗(yàn)受試者安全性、臨床試驗(yàn)結(jié)果可銜接性的可能影響，在此基礎(chǔ)上判斷變更為重大變更還是一般變更，并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更的可行性。

此外，藥學(xué)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)場(chǎng)地變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更等。對(duì)于多個(gè)變更同時(shí)發(fā)生并存在關(guān)聯(lián)的情況，可按照本指導(dǎo)原則基本思路分別開(kāi)展研究，總體上可按照技術(shù)要求較高的變更類(lèi)別開(kāi)展相關(guān)變更支持性研究工作，并關(guān)注多項(xiàng)變更可能的疊加影響。

二、臨床研究期間藥學(xué)變更評(píng)估一般原則

創(chuàng)新藥臨床研究期間發(fā)生藥學(xué)變更時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)遵循風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，結(jié)合變更擬發(fā)生的臨床研究階段、品種特點(diǎn)、對(duì)藥物已有認(rèn)知以及針對(duì)變更的初步研究等，科學(xué)地評(píng)估變更可能產(chǎn)生的影響。具體可從以下幾個(gè)方面來(lái)考慮：

1、變更發(fā)生的臨床階段（早期臨床研究階段、關(guān)鍵臨床研究階段）：藥學(xué)變更貫穿于藥品開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段，通常早期階段變更發(fā)生的可能性較高。在早期臨床階段，藥物的人體安全性尚未完全確立，需主要結(jié)合非臨床安全性評(píng)價(jià)結(jié)果和早期臨床研究方案評(píng)估藥學(xué)變更對(duì)于受試者安全性可能產(chǎn)生的影響。比如原料藥生產(chǎn)工藝的變更是否會(huì)引入新的雜質(zhì)（如遺傳毒性雜質(zhì)），制劑生產(chǎn)工藝的變更是否會(huì)引起同等劑量下體內(nèi)暴露量的改變。在關(guān)鍵臨床研究階段，受試者數(shù)量增加、用藥時(shí)間延長(zhǎng)，且臨床試驗(yàn)結(jié)果是產(chǎn)品上市時(shí)風(fēng)險(xiǎn)利益比評(píng)估的主要依據(jù)，此階段發(fā)生的藥學(xué)變更除需重點(diǎn)關(guān)注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性。比如基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了給藥劑量，在Ⅲ期臨床階段擬增加新的規(guī)格，需要根據(jù)產(chǎn)品的特性，通過(guò)體外研究（藥學(xué)相關(guān)對(duì)比等）和（或）體內(nèi)試驗(yàn)（如BE、PK等）來(lái)評(píng)估新規(guī)格同原規(guī)格之間的可銜接性。

通常，在創(chuàng)新藥研究進(jìn)程中，越是研究后期發(fā)生的變更，越需要開(kāi)展細(xì)致深入的研究，以證明變更的可接受性。創(chuàng)新藥在完成支持上市的關(guān)鍵臨床研究后，如發(fā)生重大的藥學(xué)變更，需慎重考慮。

2、變更涉及的受試人群：臨床試驗(yàn)涉及的受試人群不同，變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)不同。如變更原料藥的生產(chǎn)工藝引入了遺傳毒性雜質(zhì)，對(duì)于健康受試者而言，則安全性風(fēng)險(xiǎn)較高；而對(duì)于特定受試者（如晚期腫瘤患者）而言，基于獲益-危害分析，則風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可接受。同樣的處方變更，如用于兒童受試者，則需審慎評(píng)估變更后的輔料種類(lèi)和用量是否適用于兒童人群，是否會(huì)產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。

3、品種特點(diǎn)：藥物結(jié)構(gòu)/組分和制備工藝的復(fù)雜性也是評(píng)估中需考慮的重要因素。比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來(lái)源提取物等結(jié)構(gòu)/組分較為復(fù)雜的化合物發(fā)生工藝變更時(shí)，評(píng)估變更產(chǎn)生的影響可能相對(duì)困難，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的把控能力相對(duì)較弱或者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不確定性較強(qiáng)。對(duì)于特殊制劑（脂質(zhì)體、微球等），處方工藝變更產(chǎn)生的影響，可能無(wú)法僅通過(guò)藥學(xué)對(duì)比來(lái)證明，有些情況下須進(jìn)行體內(nèi)的橋接試驗(yàn)和（或）必要的非臨床安全性試驗(yàn)來(lái)綜合評(píng)估。此外，不同的給藥途徑，自身的安全風(fēng)險(xiǎn)度也不同，比如注射劑相比固體口服制劑需充分考慮無(wú)菌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

4、已有認(rèn)知的局限性：臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分，通常研究工作越系統(tǒng)、深入，積累的研究數(shù)據(jù)越充分，對(duì)于變更可能產(chǎn)生的影響評(píng)估越科學(xué)。基于創(chuàng)新藥藥學(xué)研究循序漸進(jìn)的一般規(guī)律，臨床研究期間對(duì)于產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)知（如雜質(zhì)譜研究、原料藥理化特性對(duì)制劑質(zhì)量和體內(nèi)行為的影響等）可能存在局限性，臨床試驗(yàn)階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對(duì)于某些潛在影響可能較大、有限數(shù)據(jù)難以評(píng)估其可能風(fēng)險(xiǎn)或者無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單藥學(xué)對(duì)比證明其前后質(zhì)量一致的變更，基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，建議將其作為重大變更，開(kāi)展深入研究，累積更充分的數(shù)據(jù)。

總體而言，根據(jù)藥學(xué)變更對(duì)臨床受試者安全性、臨床試驗(yàn)結(jié)果可銜接性影響的可能性大小，可將臨床期間的藥學(xué)變更分為重大變更和一般變更。重大變更是指經(jīng)評(píng)估可能顯著影響臨床樣品的質(zhì)量，進(jìn)而可能對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性或臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生明顯影響的變更。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)審慎地評(píng)估此類(lèi)變更帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，并開(kāi)展相關(guān)研究，以支持變更應(yīng)用于臨床試驗(yàn)樣品的制備。一般變更是指可能對(duì)臨床樣品的質(zhì)量、臨床試驗(yàn)的安全性以及試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性無(wú)明顯影響的變更，申請(qǐng)人可酌情開(kāi)展相關(guān)研究。

三、原料藥變更研究

1、原料藥變更研究的一般原則

對(duì)于原料藥變更，需結(jié)合其對(duì)相應(yīng)制劑質(zhì)量的影響開(kāi)展評(píng)估和研究。具體而言，需重點(diǎn)從變更對(duì)于原料藥關(guān)鍵理化特性和雜質(zhì)行為等的影響展開(kāi)。影響制劑性能的原料藥關(guān)鍵理化特性改變，可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物在受試者體內(nèi)行為的改變，進(jìn)而影響變更前后臨床試驗(yàn)結(jié)果（數(shù)據(jù)）的可銜接性，也可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)；雜質(zhì)種類(lèi)和水平產(chǎn)生變化，可能增加臨床試驗(yàn)預(yù)期/非預(yù)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，給受試者帶來(lái)安全隱患。

1.1 關(guān)鍵理化特性

一般而言，原料藥的關(guān)鍵理化特性如晶型、粒度及分布、微觀形態(tài)、物料密度、溶解性等可能會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這些理化特性往往與原料藥最終純化（或成鹽、結(jié)晶）工藝、分離方式、干燥、粉碎、混合等操作步驟密切相關(guān)。某些情況下，待精制物料中雜質(zhì)的顯著變化，也可能導(dǎo)致原料藥關(guān)鍵理化特性的改變。故相關(guān)工藝變更后，需基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)變更前后原料藥的關(guān)鍵理化特性進(jìn)行對(duì)比，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究，必要時(shí)重新進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。當(dāng)變更后原料藥的關(guān)鍵理化特性存在改變時(shí)，則需充分評(píng)估其對(duì)制劑工藝（如：流動(dòng)性、可壓性、混合均勻性、溶解性等）和制劑性能（如：口服固體制劑的溶出、崩解、含量均勻度等）的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開(kāi)展研究，必要時(shí)還需考慮進(jìn)行相應(yīng)制劑體內(nèi)橋接研究。

1.2雜質(zhì)行為

一般而言，原料藥中的雜質(zhì)種類(lèi)和雜質(zhì)水平是影響臨床試驗(yàn)藥品安全性的重要因素。雜質(zhì)通常來(lái)源于生產(chǎn)工藝（如溶劑、試劑和催化劑，起始物料引入和工藝副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)）和自身降解等。原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地、合成路線、合成工藝及控制、包裝及貯藏條件等的變化均可能導(dǎo)致雜質(zhì)種類(lèi)和水平的改變。申請(qǐng)人需要對(duì)比變更前后中間體或原料藥中雜質(zhì)種類(lèi)和水平，包括但不限于有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、潛在遺傳毒性雜質(zhì)等，并酌情開(kāi)展穩(wěn)定性研究。所采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)可有效地分離和檢測(cè)變更后樣品中的潛在雜質(zhì)。原則上，臨床研究用樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；臨床研究樣品中潛在遺傳毒性雜質(zhì)、毒性試劑、溶劑、金屬催化劑等殘留需符合相關(guān)指導(dǎo)原則（如：ICH M7/S9、Q3C等）的要求。如有例外，需提供相應(yīng)的安全性支持依據(jù)。

2、原料藥變更分類(lèi)舉例及研究

闡述了原料藥不同變更情況的研究思路和研究?jī)?nèi)容，并對(duì)常見(jiàn)變更進(jìn)行了分類(lèi)舉例：

2.1原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地變更

原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)和（或）包裝場(chǎng)地地址的變更。

原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)需對(duì)變更前后工藝路線、工藝操作、批量、生產(chǎn)設(shè)備等的差異進(jìn)行對(duì)比，如伴隨生產(chǎn)場(chǎng)地變更的同時(shí)發(fā)生了這些變化，需綜合考慮這些變化對(duì)原料藥雜質(zhì)種類(lèi)或水平、關(guān)鍵理化特性的影響，酌情評(píng)估對(duì)制劑質(zhì)量的影響。建議對(duì)場(chǎng)地變更前后的中間體和（或）原料藥進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，并酌情開(kāi)展穩(wěn)定性研究。如采用多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)關(guān)鍵中間體或原料藥，需關(guān)注不同場(chǎng)地間樣品質(zhì)量一致性。

2.1.1重大變更

包括但不限于：

• 替換或增加生產(chǎn)場(chǎng)地（在早期臨床階段變更簡(jiǎn)單化學(xué)合成小分子生產(chǎn)場(chǎng)地可除外）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地名稱(chēng)及地址表述，但實(shí)際地址不變。

• 在不改變?cè)纤庂|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝及貯藏條件的前提下，變更原料藥包裝場(chǎng)地。

• 原料藥生產(chǎn)工藝變更

原料藥生產(chǎn)工藝變更一般包括：生產(chǎn)路線變更（如：縮短、延長(zhǎng)或改變生產(chǎn)路線等）、生產(chǎn)條件變更（如：物料、投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌時(shí)間、后處理方式、精制條件、干燥方式等）等。

此類(lèi)變更可能會(huì)對(duì)原料藥雜質(zhì)和理化特性產(chǎn)生影響。一般而言，越接近合成路線最后一步反應(yīng)（限于形成或斷裂共價(jià)鍵的反應(yīng)）的變更越可能影響原料藥質(zhì)量，進(jìn)而對(duì)相應(yīng)臨床試驗(yàn)藥品的性能和質(zhì)量產(chǎn)生影響。在全面評(píng)估當(dāng)前變更步驟雜質(zhì)行為和分析方法適用性的情況下，可對(duì)比評(píng)估變更涉及到的中間體的質(zhì)量，如無(wú)差異可認(rèn)為等同，如存在差異需順延評(píng)估下一個(gè)中間體，直至認(rèn)為等同。當(dāng)發(fā)生此類(lèi)變更時(shí)，需對(duì)發(fā)生變更的工藝步驟進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估和研究，對(duì)變更前后該步驟中間體及后續(xù)中間體和（或）原料藥進(jìn)行全面對(duì)比，關(guān)注變更前后原料藥中雜質(zhì)譜的分析（反應(yīng)副產(chǎn)物以及新增毒性試劑、溶劑、催化劑等）、雜質(zhì)轉(zhuǎn)化清除研究結(jié)果，必要時(shí)調(diào)整雜質(zhì)控制策略。當(dāng)最后一步反應(yīng)步驟（限于共價(jià)鍵形成或斷裂的反應(yīng)）、最后一步純化/成鹽及其后續(xù)工藝步驟發(fā)生變更時(shí)，需比較變更前后產(chǎn)物質(zhì)量和原料藥質(zhì)量，必要時(shí)還需通過(guò)比較原料藥變更前后生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品的性能和質(zhì)量來(lái)綜合評(píng)估該變更對(duì)臨床試驗(yàn)藥品的整體影響，某些情況下還需考慮進(jìn)行相應(yīng)制劑體內(nèi)橋接研究。

2.2.1生產(chǎn)路線變更

2.2.1.1 重大變更

包括但不限于：

• 改變合成路線，并可能對(duì)原料藥雜質(zhì)行為和關(guān)鍵理化特性等產(chǎn)生明顯影響。

• 改變制備方式（如：化學(xué)合成與發(fā)酵工藝的替換，固相與液相多肽合成的替換等）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 將原起始物合成路線原封不動(dòng)地納入原料藥生產(chǎn)中（延長(zhǎng)原料藥合成路線）。

• 生產(chǎn)條件變更

• 重大變更

包括但不限于：

• 可能對(duì)原料藥雜質(zhì)行為和關(guān)鍵理化特性等產(chǎn)生明顯影響的生產(chǎn)工藝及參數(shù)變更。比如，可能影響原料藥質(zhì)量的發(fā)酵工藝和提取工藝的變更（如菌種改變、提純?cè)砀淖儯豢赡苡绊懼苿w內(nèi)行為的原料藥結(jié)晶條件、粉碎參數(shù)等的變化。

• 改變無(wú)菌原料藥的滅菌工藝。

• 一般變更

包括但不限于：

• 不影響原料藥質(zhì)量的溶劑、試劑、催化劑的刪減或用量調(diào)整。

• 不影響原料藥質(zhì)量的批量放大。

• 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更一般包括檢查項(xiàng)目、分析方法和可接受限度的變更，這些變更可能會(huì)導(dǎo)致與質(zhì)量相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力或檢測(cè)能力的變化。一般而言，原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析方法的改變、刪減檢查項(xiàng)目或放寬限度，對(duì)原料藥質(zhì)量控制的影響較大。分析方法改變時(shí)，需對(duì)方法變更前后檢測(cè)能力進(jìn)行對(duì)比和驗(yàn)證，如有必要，需采用新舊方法對(duì)動(dòng)物安全性試驗(yàn)用樣品和（或）臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行檢驗(yàn)對(duì)比并重新評(píng)估安全性依據(jù)是否充分，原則上分析方法變更后檢測(cè)能力不應(yīng)低于變更前。

創(chuàng)新藥研究早期階段對(duì)所開(kāi)發(fā)品種的了解和認(rèn)知有限，需注重檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，在無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的情況下，不建議刪減檢查項(xiàng)目或放寬超出安全性支持的限度。

2.3.1 重大變更

包括但不限于：

• 刪減關(guān)鍵檢查項(xiàng)目（指與安全性、有效性和質(zhì)量可控性相關(guān)的檢查項(xiàng)目）。

• 放寬關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的可接受限度。

• 變更關(guān)鍵檢查項(xiàng)目分析方法（不同原理）（如：采用TLC法代替HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，采用干燥失重代替殘留溶劑檢查）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 增加檢查項(xiàng)目（非安全性原因）。

• 收緊可接受限度（非安全性原因）。

• 分析方法改變（在已有的方法學(xué)驗(yàn)證范圍內(nèi)或新的方法驗(yàn)證得出相當(dāng)或更好的驗(yàn)證結(jié)果）。

• 包裝容器、貯藏條件變更

在創(chuàng)新藥早期開(kāi)發(fā)階段，由于對(duì)化合物的認(rèn)知尚不夠充分，可獲得的穩(wěn)定性信息有限，通常會(huì)選擇較為保守的包裝和貯藏條件。隨著穩(wěn)定性信息的積累以及對(duì)于原料藥認(rèn)知的不斷豐富，會(huì)逐漸確定適宜的包裝和貯藏條件。

原料藥包裝的改變，可能會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。申請(qǐng)人需充分評(píng)估包裝變更可能對(duì)原料藥穩(wěn)定性產(chǎn)生的負(fù)面影響，選擇適宜的考察指標(biāo)開(kāi)展新的穩(wěn)定性試驗(yàn)，并對(duì)包裝變更前后原料藥穩(wěn)定性變化趨勢(shì)進(jìn)行分析。對(duì)于非固態(tài)原料藥包裝的改變，還需考慮新包裝同原料藥的相容性問(wèn)題。無(wú)菌原料藥還需考慮包裝密封性問(wèn)題。

貯藏條件的改變，尤其是放寬貯藏條件，可能會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性，故一般需提供充分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明變更貯藏條件后對(duì)原料藥無(wú)負(fù)面影響。

2.4.1 重大變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝可能同原料藥（一般為非固體原料藥）發(fā)生相互作用。

• 由于安全性原因嚴(yán)格貯藏條件或使用保護(hù)性能更佳的包裝材料/容器。

• 變更為保護(hù)性能下降的包裝材料或容器。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝可提供相同或更好的保護(hù)（非安全性原因）。

• 其他

對(duì)于復(fù)雜分子（如：合成多肽、小分子核酸等）、復(fù)雜工藝（如：發(fā)酵類(lèi)、生物來(lái)源提取物類(lèi)等）原料藥的變更，其對(duì)臨床樣品的潛在影響的體外評(píng)估手段可能有限，需在遵照本指導(dǎo)原則研究思路的基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)開(kāi)展充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及變更研究工作，以獲得更多的變更支持性數(shù)據(jù)。

四、制劑變更研究

1、制劑變更研究的一般原則

對(duì)于制劑變更，需重點(diǎn)從變更對(duì)于藥物的制劑性能、安全性相關(guān)指標(biāo)的影響來(lái)展開(kāi)評(píng)估和研究。制劑性能發(fā)生改變，可能導(dǎo)致試驗(yàn)藥物在受試者體內(nèi)行為的變化，進(jìn)而影響變更前后臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性，也可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)；雜質(zhì)種類(lèi)和水平或其他安全性相關(guān)指標(biāo)（如注射劑的無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、可見(jiàn)異物、不溶性微粒等）產(chǎn)生變化，可能增加臨床試驗(yàn)預(yù)期/非預(yù)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，給受試者帶來(lái)安全隱患。

1.1制劑性能

藥物的制劑性能是指為達(dá)到預(yù)期用途，所具備的制劑學(xué)特性組合。制劑性能是原料藥理化性質(zhì)、處方設(shè)計(jì)、輔料功能性、生產(chǎn)工藝、包裝等多方面綜合作用的結(jié)果。

不同劑型的制劑性能可以不同的指標(biāo)來(lái)表征。例如，口服固體制劑（如片劑等）可評(píng)價(jià)指標(biāo)包括硬度、崩解時(shí)限、溶出度/釋放度、含量均勻度等；注射劑可通過(guò)復(fù)溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒度及粒度分布、微觀形態(tài)等指標(biāo)來(lái)表征；半固體制劑（如軟膏劑、凝膠劑、栓劑等）可通過(guò)原料藥晶型及粒度、黏度、含量均勻度、體外釋放度和（或）體外透皮試驗(yàn)等指標(biāo)來(lái)表征。

一般而言，變更制劑劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、包裝和貯藏條件等都有可能會(huì)對(duì)制劑性能產(chǎn)生影響，在變更研究中需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性、處方工藝特點(diǎn)以及變更的具體情況評(píng)估變更對(duì)制劑性能可能產(chǎn)生的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)開(kāi)展變更支持性研究，必要時(shí)還需考慮進(jìn)行制劑體內(nèi)橋接研究。

1.2安全性相關(guān)指標(biāo)

1.2.1 雜質(zhì)行為

雜質(zhì)種類(lèi)和雜質(zhì)水平是影響臨床試驗(yàn)藥品安全性的重要因素。制劑的雜質(zhì)通常來(lái)源于原料藥和輔料引入雜質(zhì)、外來(lái)物遷移（生產(chǎn)組件、包裝相容性雜質(zhì)）以及降解雜質(zhì)，而降解雜質(zhì)可包括原料藥的降解雜質(zhì)，原料藥與輔料和（或）內(nèi)包材的相互作用雜質(zhì)。制劑雜質(zhì)研究需重點(diǎn)關(guān)注制劑工藝和貯藏過(guò)程中的降解雜質(zhì)。

一般而言，制劑生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、包裝和貯藏條件等的變化均可能導(dǎo)致雜質(zhì)種類(lèi)和水平的改變。需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性和處方工藝特點(diǎn)分析評(píng)估具體變更內(nèi)容是否可能引起雜質(zhì)行為的變化（比如引入新雜質(zhì)、導(dǎo)致新的降解趨勢(shì)等），對(duì)比變更前后制劑中間體和（或）終產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類(lèi)和水平，包括但不限于有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑（如適用）、潛在遺傳毒性雜質(zhì)等，并酌情開(kāi)展制劑穩(wěn)定性研究。所采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)能對(duì)變更后樣品中的潛在雜質(zhì)進(jìn)行有效地分離和檢測(cè)。原則上，臨床研究用樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；臨床研究用樣品中殘留溶劑（如適用）、潛在遺傳毒性雜質(zhì)需符合相關(guān)指導(dǎo)原則（如：ICH Q3C、M7/S9等）的要求。如有例外，需提供相應(yīng)的安全性支持依據(jù)。

1.2.2其他安全性相關(guān)指標(biāo)

對(duì)于注射劑、吸入制劑、植入劑等而言，還需關(guān)注變更對(duì)其他制劑安全性相關(guān)指標(biāo)的可能影響，如無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（真溶液型注射劑）、可見(jiàn)異物（真溶液型注射劑）、滲透壓摩爾濃度（注射劑）等。需確保變更后產(chǎn)品的相關(guān)指標(biāo)仍符合安全性要求。

2、制劑變更分類(lèi)舉例及研究

闡述了制劑不同變更情況的研究思路和研究?jī)?nèi)容，并對(duì)常見(jiàn)變更進(jìn)行了分類(lèi)舉例：

2.1制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更

制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更是指臨床試驗(yàn)用制劑的生產(chǎn)和包裝場(chǎng)地地址的變更。

制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更需關(guān)注不同場(chǎng)地間處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、批量等的差異。如伴隨生產(chǎn)場(chǎng)地變更的同時(shí)發(fā)生這些變更，需綜合評(píng)估如上變更對(duì)制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性相關(guān)指標(biāo)的影響，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)、安全性相關(guān)指標(biāo)對(duì)場(chǎng)地變更前后產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，并酌情開(kāi)展穩(wěn)定性研究。如采用多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)制劑中間體或制劑終產(chǎn)品，需關(guān)注不同場(chǎng)地間樣品質(zhì)量一致性。

無(wú)菌制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更原則上不得降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。

2.1.1重大變更

包括但不限于：

• 增加或替換生產(chǎn)場(chǎng)地（早期臨床階段，采用常規(guī)處方工藝的普通口服制劑可除外）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更制劑生產(chǎn)場(chǎng)地名稱(chēng)及地址表述，但實(shí)際地址不變。

• 非安全性原因刪除生產(chǎn)場(chǎng)地。

• 在不改變制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝及貯藏條件的前提下，新增/替換/刪除包裝場(chǎng)地。

• 處方變更

制劑處方（包括附帶專(zhuān)用溶劑的處方）變更一般包括：輔料供應(yīng)商/型號(hào)/級(jí)別、輔料種類(lèi)、輔料用量變更。

此類(lèi)變更可能會(huì)影響輔料功能性或制劑過(guò)程物料的可加工性進(jìn)而影響制劑性能，也可能引入新的雜質(zhì)或其他安全性隱患進(jìn)而影響受試者安全性。以口服固體制劑為例，如改變填充劑的粒度，可能會(huì)影響混合物料的流動(dòng)性和混合均勻性，甚至引起混合物料發(fā)生分層，從而影響產(chǎn)品含量均勻度；改變某些功能性輔料（如聚山梨酯等表面活性劑）的型號(hào)或用量，可能會(huì)改變制劑溶出行為，從而改變藥物的體內(nèi)行為，影響受試者安全性或臨床試驗(yàn)結(jié)果的前后可銜接性；對(duì)于處方變更涉及使用新輔料、常見(jiàn)輔料的新用途、常見(jiàn)輔料的超常規(guī)用量時(shí)，還應(yīng)關(guān)注輔料種類(lèi)/用量安全性、輔料所引入雜質(zhì)或其他因素的安全性。

發(fā)生此類(lèi)變更后，需結(jié)合藥物性質(zhì)、劑型特性以及是否涉及關(guān)鍵輔料變更（對(duì)溶出、釋放或體內(nèi)吸收起關(guān)鍵作用的輔料）評(píng)估變更對(duì)制劑的影響，必要時(shí)重新開(kāi)展原輔料相容性研究，選擇適宜的制劑性能相關(guān)指標(biāo)、安全性相關(guān)指標(biāo)對(duì)處方變更前后產(chǎn)品進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，酌情開(kāi)展穩(wěn)定性研究，必要時(shí)還需結(jié)合臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性研究（如適用）。在藥學(xué)對(duì)比研究結(jié)果顯示制劑質(zhì)量存在顯著差異，或僅通過(guò)藥學(xué)比較研究無(wú)法評(píng)估變更對(duì)制劑質(zhì)量的潛在影響時(shí)，需結(jié)合當(dāng)前臨床階段以及臨床試驗(yàn)方案考慮制劑體內(nèi)橋接研究和（或）非臨床安全性研究。

對(duì)于附帶專(zhuān)用溶劑的處方變化，需結(jié)合其對(duì)配伍后制劑質(zhì)量的影響進(jìn)行相關(guān)考察。

2.2.1重大變更

包括但不限于：

• 可能對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響的處方變化（比如關(guān)鍵輔料種類(lèi)/型號(hào)/用量的顯著變化等）。

• 變更（包括替換或增加）注射劑附帶專(zhuān)用溶劑處方組成。

• 一般變更

包括但不限于：

• 在對(duì)穩(wěn)定性無(wú)不良影響的情況下，增加、刪除或替換著色劑或矯味劑種類(lèi)或用量。

• 增加非功能性片劑包衣。

• 調(diào)整非功能性片劑包衣組成。

• 輔料工藝及控制變更

此類(lèi)變更包括：輔料制備工藝變更（針對(duì)新輔料）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更。

新輔料制備工藝發(fā)生變更時(shí)，可參考原料藥變更評(píng)估和研究原則，進(jìn)行變更支持性相關(guān)研究。

2.3.1重大變更

包括但不限于：

• 變更可能影響制劑性能的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如輔料粒度及分布影響制劑體外溶出時(shí)）。

• 新輔料的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生相關(guān)變更（可參考原料藥相應(yīng)部分重大變更舉例）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 新輔料的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生相關(guān)變更（可參考原料藥相應(yīng)部分一般變更舉例）。

• 生產(chǎn)工藝變更

制劑生產(chǎn)工藝變更一般包括：變更制劑生產(chǎn)工藝（如工藝原理、工藝操作、工藝參數(shù)等）、變更制劑生產(chǎn)過(guò)程控制方法及限度（如：中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、過(guò)程檢驗(yàn)項(xiàng)目等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更生產(chǎn)規(guī)模等。

此類(lèi)變更可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性指標(biāo)產(chǎn)生影響，影響程度與制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度、變更是否涉及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵步驟工藝等相關(guān)。以注射劑的混合步驟為例，對(duì)于藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定的真溶液，生產(chǎn)過(guò)程中原輔料加入次序和混合參數(shù)（速度、時(shí)間和溫度）對(duì)藥品質(zhì)量的影響較小，變更相關(guān)參數(shù)引入的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較低；但對(duì)于特殊注射制劑，如脂肪乳、膠束、脂質(zhì)體等，原輔料的加入順序和混合參數(shù)可能與制劑微觀結(jié)構(gòu)的形成、制劑的性能及穩(wěn)定性密切相關(guān)，變更相關(guān)工藝參數(shù)引入的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高。

發(fā)生此類(lèi)變更時(shí)，需根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型特性（品種特點(diǎn)）以及變更是否涉及制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，選擇合適的指標(biāo)全面對(duì)比評(píng)估工藝變更對(duì)制劑性能的影響，必要時(shí)還需考慮進(jìn)行變更前后制劑體內(nèi)橋接研究。如生產(chǎn)工藝變更引起制劑雜質(zhì)行為的變化，需分析原因，評(píng)估已有分析方法的適用性，評(píng)估并更新雜質(zhì)的安全性依據(jù)，酌情開(kāi)展穩(wěn)定性研究，必要時(shí)還需結(jié)合臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性研究。

2.4.1重大變更

包括但不限于：

• 改變工藝原理（如干法制粒和濕法制粒的替換）。

• 變更關(guān)鍵步驟工藝操作或參數(shù)（比如滅菌方式和參數(shù)改變）。

• 一般變更

包括但不限于：

• 在不影響制劑質(zhì)量的前提下，微調(diào)工藝參數(shù)。

• 不影響制劑質(zhì)量的批量放大。

• 在對(duì)體內(nèi)行為無(wú)潛在影響的前提下（如新形狀速釋片產(chǎn)品的溶出曲線與舊產(chǎn)品相似），改變速釋片形狀（如圓形變?yōu)闄E圓形）。

• 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更一般包括檢查項(xiàng)目、分析方法和可接受限度的變更，這些變更可能會(huì)導(dǎo)致與質(zhì)量相關(guān)的制劑性能、安全性風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力或檢測(cè)能力的變化。通常與制劑性能、雜質(zhì)行為和其他安全性指標(biāo)相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目的增加/刪減、檢測(cè)方法的改變、限度的放寬，對(duì)制劑質(zhì)量控制的影響較大。分析方法改變時(shí)，需對(duì)方法變更前后檢測(cè)能力進(jìn)行對(duì)比研究，如有必要，需采用新舊方法對(duì)動(dòng)物安全性試驗(yàn)用樣品和（或）臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行檢驗(yàn)對(duì)比，并重新評(píng)估雜質(zhì)安全性依據(jù)是否充分，原則上分析方法變更后檢測(cè)能力不應(yīng)低于變更前。

創(chuàng)新藥研究早期階段對(duì)所開(kāi)發(fā)品種的了解和認(rèn)知有限，需注重檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，在無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的情況下，不建議刪減檢查項(xiàng)目或放寬超出安全性支持的限度。

2.5.1重大變更

包括但不限于：

• 刪減關(guān)鍵檢查項(xiàng)目。

• 放寬安全性、制劑關(guān)鍵性能相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的可接受限度（如，放寬雜質(zhì)限度、放寬溶出度限度）

• 改變關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的分析原理（如，NIR代替HPLC測(cè)定含量）

• 一般變更

包括但不限于：

• 收緊可接受限度（非安全性原因）。

• 增加檢查項(xiàng)目（非安全性原因）。

• 分析方法改變（在已有的方法學(xué)驗(yàn)證范圍內(nèi)或新的方法驗(yàn)證得出相當(dāng)或更好的驗(yàn)證結(jié)果）。

• 包裝容器系統(tǒng)變更

制劑包裝容器系統(tǒng)的變更包括：包裝類(lèi)型變更、來(lái)源/材質(zhì)/規(guī)格（包括尺寸、形狀）變更等。

制劑包裝容器系統(tǒng)是制劑重要組成部分，通常起保護(hù)藥物的功能，如避光、避濕、避免污染（微生物侵入）等，部分還具備遞送藥物功能（如吸入制劑的包裝容器系統(tǒng)等）。變更制劑包裝容器系統(tǒng)可能會(huì)影響包裝系統(tǒng)功能性和制劑穩(wěn)定性。影響程度與藥物性質(zhì)、制劑的給藥途徑、劑型處方工藝特點(diǎn)、制劑包裝容器系統(tǒng)預(yù)期功能以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性相關(guān)。原則上，制劑包裝容器系統(tǒng)的變更不應(yīng)給制劑帶來(lái)負(fù)面影響。

制劑包裝容器系統(tǒng)變更時(shí)，需充分評(píng)估變更后包裝容器系統(tǒng)的功能性變化（保護(hù)藥物功能和遞送藥物功能）以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性。選擇適宜的指標(biāo)對(duì)新包裝容器系統(tǒng)功能性、制劑穩(wěn)定性進(jìn)行考察，如遞送藥物功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，可考慮如遞送劑量均一性、空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布、可抽取體積等。多劑量包裝產(chǎn)品酌情開(kāi)展使用中穩(wěn)定性研究。對(duì)于無(wú)菌制劑（如注射劑、吸入制劑等），還需關(guān)注變更包裝容器系統(tǒng)可能引起的包裝密封性變化風(fēng)險(xiǎn)。

2.6.1重大變更

• 變更后的包裝容器系統(tǒng)可能影響給藥或遞送劑量準(zhǔn)確性（如定量吸入器的閥門(mén)或驅(qū)動(dòng)器的改變）。

• 變更為保護(hù)性能下降的包裝容器系統(tǒng)。

• 變更后的包裝可能同制劑發(fā)生相互作用。

• 由于安全性原因使用保護(hù)性能更佳的包裝容器系統(tǒng)。

• 一般變更

包括但不限于：

• 變更后的包裝容器系統(tǒng)可提供相同或更好的保護(hù)（非安全性原因）。

• 貯藏條件變更

在創(chuàng)新藥早期開(kāi)發(fā)階段，可獲得的制劑穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)十分有限，通常會(huì)選擇較為保守的貯藏條件。隨著穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的積累以及對(duì)于制劑認(rèn)知的不斷豐富，會(huì)逐漸確定更為適宜的制劑貯藏條件。

制劑貯藏條件的改變，可能會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性，故一般需提供充分的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以證明變更貯藏條件后對(duì)制劑產(chǎn)品無(wú)負(fù)面影響。

2.7.1重大變更

包括但不限于：

• 由于安全性原因嚴(yán)格貯藏條件。

• 其他變更

• 劑型和規(guī)格變更

劑型變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性和質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響，通常應(yīng)視為重大變更。

對(duì)于早期臨床階段采用常規(guī)處方工藝生產(chǎn)的普通口服制劑，按照原規(guī)格處方等比例變化設(shè)計(jì)的新增規(guī)格，如制劑性能、安全性相關(guān)指標(biāo)及穩(wěn)定性未發(fā)生明顯變化，可視為一般變更，否則應(yīng)視為重大變更；但對(duì)于脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑、緩控釋制劑等特殊制劑而言，規(guī)格變更對(duì)制劑的影響風(fēng)險(xiǎn)較高，通常應(yīng)視為重大變更。

劑型、規(guī)格發(fā)生變更時(shí)，通常伴隨著處方、工藝的變更?？傮w上劑型、規(guī)格變更研究思路與處方工藝變更類(lèi)似。

2.8.2其他

對(duì)于特殊制劑（如，定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑、非均相無(wú)菌制劑、緩控釋制劑等）、特殊工藝和復(fù)雜工藝、非常規(guī)滅菌工藝的藥學(xué)變更，其對(duì)臨床樣品的潛在影響的體外評(píng)估手段可能有限，需在遵照本指導(dǎo)原則研究思路的基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)開(kāi)展更充分的變更研究工作，獲得更多的變更支持性數(shù)據(jù)。

附件2

《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明

為貫徹落實(shí)國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》（國(guó)發(fā)【2015】44號(hào)文）、兩辦《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》的有關(guān)要求，進(jìn)一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》中關(guān)于創(chuàng)新藥相關(guān)政策貫徹實(shí)施，化藥藥學(xué)一部起草了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)將相關(guān)情況說(shuō)明如下：

一、起草過(guò)程

在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南、國(guó)內(nèi)化學(xué)創(chuàng)新藥申報(bào)現(xiàn)狀，化藥藥學(xué)一部組織起草了《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則》初稿，征求了外部專(zhuān)家意見(jiàn)，并且在部門(mén)內(nèi)部先期進(jìn)行了討論和完善。后于2019年9月和12月兩次組織國(guó)內(nèi)外近二十家創(chuàng)新藥研發(fā)代表性企業(yè)對(duì)初稿的大綱、撰寫(xiě)思路、主要內(nèi)容等相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了深入交流，并對(duì)指導(dǎo)原則的基本行文用語(yǔ)進(jìn)行了規(guī)范，依據(jù)會(huì)議共識(shí)形成了修改稿。

2020年6月我部部門(mén)技術(shù)委員會(huì)對(duì)上述修訂稿進(jìn)行了審核，經(jīng)完善形成了征求意見(jiàn)稿。

二、主要內(nèi)容

本指南主要分為四部分，包括概述、藥學(xué)變更評(píng)估一般原則、原料藥變更研究、制劑變更研究等內(nèi)容。

第一部分介紹了創(chuàng)新藥研發(fā)一般規(guī)律、本指導(dǎo)原則的適用范圍等。

第二部分介紹了創(chuàng)新藥藥學(xué)變更評(píng)估的一般原則。

第三部分介紹了原料藥變更研究的一般原則、原料藥變更分類(lèi)舉例及研究思路。

第四部分介紹了制劑變更研究的一般原則、制劑變更分類(lèi)舉例及研究思路。

三、需要說(shuō)明的問(wèn)題

本技術(shù)指導(dǎo)原則的起草，基于當(dāng)前《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求，借鑒了國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，在遵循化學(xué)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)闡述了當(dāng)前對(duì)化學(xué)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更評(píng)估原則、研究思路和研究?jī)?nèi)容，并對(duì)常見(jiàn)重大及一般變更進(jìn)行了舉例。申請(qǐng)人在進(jìn)行藥學(xué)變更研究時(shí)，可參考本指導(dǎo)原則并結(jié)合品種特點(diǎn)和變更具體情形開(kāi)展評(píng)估和研究。

為更好地理解本指南內(nèi)容，需說(shuō)明以下問(wèn)題：

1、考慮到創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性、藥學(xué)變更的多樣性和復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則僅對(duì)常見(jiàn)的重大和一般變更進(jìn)行了舉例。對(duì)于未明確列出的其他變更形式，申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則評(píng)估原則和研究思路，根據(jù)變更具體情形開(kāi)展工作。

2、關(guān)于重大變更的考慮：本指導(dǎo)原則中重大變更是指經(jīng)評(píng)估可能顯著影響臨床樣品的質(zhì)量，進(jìn)而可能對(duì)臨床試驗(yàn)受試者的安全性或臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生明顯影響的變更。有些情況下，藥學(xué)變更可能對(duì)變更前后臨床試驗(yàn)結(jié)果的可銜接性產(chǎn)生影響，進(jìn)而增加后續(xù)臨床試驗(yàn)受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

3．國(guó)家藥監(jiān)局已頒布了《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》和《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）III期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》，本指導(dǎo)原則中涉及的相關(guān)內(nèi)容可參考以上指南。

附件3 征求意見(jiàn)反饋表

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